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凱萊英《Science》刊文︱一種基于鋰電池化學的安全可放大的有機電還原反應
會員動態 2019.04.02 911

近日,凱萊英醫藥集團(股票代碼:002821.SZ;以下簡稱“凱萊英”)在自然科學領域權威學術期刊《Science》(影響因子41.058)發表題為《一種基于鋰電池化學的安全可放大的有機電還原反應》(Scalable and safe synthetic organic electroreduction inspired by Li-ion battery chemistry)的學術論文。該研究項目由美國斯克利普斯研究所Phil Baran教授課題組(Prof. Phil Baran Group at The Scripps Research Institute)、美國猶他大學(University of Utah)、美國輝瑞全球研發中心(Pfizer Global Research and Development)、凱萊英綠色制藥技術國際聯合實驗室(International Green Chemistry Collaboration Laboratory)及明尼蘇達大學(University of Minnesota)共同合作開展。

經典Birch還原反應在化學工業中應用廣泛,但該反應通常采用大量的揮發性胺類物質做溶劑,并且使用易燃的堿金屬在低溫下反應,安全性因素極大地限制了其工業化應用。比如在制藥工業采用溶解金屬還原法的一個典型案例:輝瑞公司在生產治療帕金森病藥物Sumanirole中應用公斤級Birch反應,需采用整整三架波音747飛機才能裝下氨,并且反應要釋放2300升氫氣,一旦發生意外后果不堪設想。因此,采用Birch反應很難實現可持續性的規模化生產。近年來,受到電化學還原反應種種優勢的吸引,電Birch還原反應成為化學家們的一個新選擇。一些實驗室圍繞電解條件下的Birch反應展開了研究,然而同樣面臨著不少的困難,包括采用貴重金屬做電極、有毒添加物及苛刻的反應條件等,依然無法建立起安全高效的Birch反應。

聯合研發團隊的科學家們在鋰離子電池技術原理的基礎上展開了一系列的研究工作,成功開發了一種安全可放大的電還原Birch反應。該反應不僅避免使用高危性堿金屬鈉和大量的氨,而且選擇性高,底物適應性好,反應條件同樣適用于其他重要反應,如環氧化合物/氮雜丙烷的開環反應、McMurry耦合反應等,并證明了其實用性、安全性、可擴展性以及化學選擇性。

研發團隊還對這個新型反應進行了一系列的條件優化:用更廉價安全的LiBr替代了有潛在爆炸危險的LiClO4作為電解質,通過加入三(N,N-四亞甲基)磷酰胺(TPPA),一種非致癌性物質代替六甲基磷酰三胺(HMPA)溶解陰極析出的金屬鋰,并采用1,3-二甲基脲為氫的供體替代了原反應條件中的醇。實驗表明,以金屬鎂代替金屬鋁作陽極后,反應在室溫下獲得更好的產物選擇性和更佳的反應性。如圖一所示,該反應對多種官能團的芳烴和雜環芳烴展現出良好的底物適應性,即使是高度空間位阻的底物1,3,5-三叔丁基苯,也能同樣獲得65%的產率。

圖一. 電Birch還原反應底物適應性

目前,該電還原Birch反應已經展現出了良好的可放大性(圖二),并在批次和連續反應中,以叔丁基二甲基氯硅烷保護的對甲基苯酚為起始物,為輝瑞公司制備了百克級的藥物中間體。

圖二. 電Birch還原反應應用及其連續化放大

使用犧牲陽極材料(鎂或鋁),結合廉價、無毒的水溶性質子源(二甲基脲),以及受電池技術啟發的過充電保護劑[三(吡咯烷基)磷酰胺],可以進行大規模的藥物相關結構單元的合成。同時,相對于傳統的電化學和化學溶解金屬還原,官能團在這些條件下具有非常高水平的耐受性。相信這項新的研究將有效替代傳統Birch反應,廣泛應用于藥物開發與商業化生產中。

“這表明,通過使用我們從電池技術的快速發展中掌握的電化學知識,可以生產公斤級的藥物原料,”Phil Baran教授說,“我們預計這將成為行業的福音,使這些反應最終能夠應用于實際。”

正如Phil Baran教授所說,這些最新的研究成果將促進學術界與工業界的深度融合,通過創新技術的應用切實幫助化學制藥工業,實現綠色環保、降低成本和提高藥品質量等方面的快速提升。

多年來,凱萊英始終以技術革新為核心驅動力,專注于連續反應技術、生物轉化技術、電化學等綠色化學制藥技術的開發與應用,以及不對稱合成反應、雜環反應、交叉偶聯反應等國際前沿化學合成技術的熟練運用。目前已有多篇研發論文在《自然》、《歐洲化學》、《美國化學會志》、《德國應用化學》等國際頂級學術期刊獲得發表。凱萊英還組建了技術顧問委員會(BSA),目前由12位行業內杰出科學家組成,旨在為公司發展提供全球一流的技術指導,這也是凱萊英持續保持技術領先的關鍵所在,也是凱萊英持續快速發展的強大動能。凱萊英將一如既往地持續深耕技術創新,以“嚴肅、嚴謹、嚴苛”的“工匠精神”為全球制藥企業和生物技術公司提供優質服務,為新藥研發與商業化生產項目保駕護航。

關于綠色制藥技術國際聯合實驗室

凱萊英與美國Scripps研究所的諾貝爾化學獎得主K.Barry Sharpless教授、美國MacArthur“天才獎”獲得者Phil Baran教授、Jin-Quan Yu教授,聯合共建“綠色制藥技術國際聯合實驗室”。該實驗室主要圍繞綠色制藥技術,制定具有商業應用價值的研究課題,共同致力于將國際前沿的綠色制藥技術通過進一步合作開發,工藝優化并延伸至放大研究,替代或革新現有的落后生產工藝和生產技術,大幅降低生產成本,將這些技術推廣應用到多個重大疾病領域的創新藥和重磅藥上,以產生更大的商業和社會價值。


關于凱萊英技術顧問委員會(BSA)

凱萊英凱萊英技術顧問委員會(BSA)成立于2013年6月,目前由12位行業內杰出科學家組成。BSA旨在為公司發展提供全球一流的技術指導,參與公司研發項目的立項、評審和鑒定驗收,提出研究、開發、推廣、應用先進技術的建議,組織并指導相關技術人員開展技術攻關,進一步推動公司向國際最前沿制藥技術頂峰邁進。該委員會對運用具備完全自主知識產權的綠色制藥技術,開發高端產品,占據國際國內市場,引領國內生物醫藥產業新的發展方向,具有重要推動作用。


論文原文:

http://science.sciencemag.org/content/363/6429/838/tab-pdf

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