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恒瑞PD-1有望在美加速審評 8款PD-1/L1誰將搶位成功?
會員動態 E藥經理人 2019.04.11 505

4月10日,恒瑞醫藥連發兩個公告,宣布其PD-1產品卡瑞利珠單抗三期臨床試驗在中美兩地同時獲得關鍵臨床進展。

公告顯示,目前FDA已完成卡瑞利珠單抗聯合甲磺酸阿帕替尼一線治療肝細胞癌的國際多中心III期臨床試驗研究的安全性審查,同意即將開展的III期臨床試驗,并在無進展生存期期中分析結果達到預設的統計學標準時,提前申報生產。

這意味著,如果此次申請最終通過,恒瑞的PD-1產品將在美國獲得加速審評。

值得注意的是,近日FDA腫瘤學卓越中心主任Richard Pazdur也在美國癌癥研究協會會議上公開表示,鼓勵中國公司具備競爭力價格的PD-1/L1抑制劑進入美國市場,并削弱跨國公司藥品的價格。盡管是非官方表態,但實際上已經釋放出一個關鍵信號:中國研發生產的PD-1產品,將有充分的機會,進擊美國市場。

而在國內,國家藥品監督管理局也已同意,按照此前恒瑞提交的方案,開展卡瑞利珠單抗聯合甲磺酸阿帕替尼片治療未接受過系統治療的、無法根治的晚期肝細胞癌患者的臨床試驗。

隨著恒瑞PD-1入場在即,中國市場上PD-1的戰火無疑會燒得更加激烈。目前,跨國藥企緊盯中國的腫瘤免疫市場,默沙東的K藥以及BMS的O藥已經在中國上市近一年,羅氏、阿斯利康也已為旗下的PD-1/L1在中國上市開展了相關動作。與此同時,君實、信達的PD-1產品陸續在國內上市,而趕上熱潮的中國本土企業也意欲開拓國際市場,恒瑞、百濟神州均已在海外推開多項臨床試驗。

局勢已經一觸即發。只是,被認為兵家必爭之地的中國市場,究竟能否有足夠大的市場空間留給各家廝殺?刀光劍影的貼身博弈之后,哪家能最終勝出?

01、第一梯隊即將成團

PD-1之間的中國市場博弈,已然開幕。

算上去年年底獲批的本土PD-1產品拓益和達伯舒,目前國內獲批的PD-1產品共有4款,分別來自默沙東、BMS、君實生物以及信達生物。此外,恒瑞和百濟神州的PD-1也預計將于年內獲批。

君實、信達、恒瑞、百濟,被認為是PD-1領域的國內第一梯隊。其中,百濟神州與恒瑞由于研發投入資金充沛,得以在海內外開展了多項臨床試驗,并同步推進多項適應證,而已上市的拓益和達伯舒,則具有先發優勢和價格競爭力。

最先在國內上市的是兩款進口PD-1—Keyturda和Opdivo,目前已經在國內銷售約三個季度。同過去不同,K藥和O藥幾乎都在中國大陸給出了全球最低價,而相應的,本土產品的價格更是在進口產品的基礎上打出了三到四折。

據業內媒體從上海醫藥獲取的數據,K藥在2018年上市的短短幾個月實現了5億多的銷售額,O藥則為4.5億左右。

如果將其排進中國的藥品暢銷榜,無疑也是很亮眼,與其全球地位也多少相稱。據Nature Reviews Drug Discovery發布的一篇簡報《2018年最暢銷的藥物和公司》,2018年K藥全球銷售71.71億美元,排全球第3,O藥則以約67億美元排在第7位。

K藥目前在國內獲批用于黑色素瘤,O藥則獲批用于二線治療肺癌。今年,K藥在國內再下一城,獲批了一項一線治療肺癌的適應證,預計未來幾個月,K藥另兩項一線肺癌適應證將獲批,而O藥目前也有適應證正在審批中。

中國發病率最高的癌種之一肺癌是各PD-1產品的必爭之地。2018年K藥在美國的銷售收入中,有三分之二來自于肺癌適應證。而目前在中國已上市的四家PD-1產品,再加上羅氏、阿斯利康、恒瑞、百濟神州等也都在肺癌這一領域內有所布局。但值得注意的是,目前全球范圍僅有K藥與羅氏的T藥獲批非小細胞肺癌(NSCLC)的一線療法,后者目前在國內尚處于申報注冊中。

02、各有絕技

去年年底,2個國產PD-1相繼獲批,分別是君實生物的拓益和信達的達伯舒。其正式開售時間很短,但據媒體報道“賣得不錯”。此外PD-1/L1這條線上,排隊的藥企不少,這個隊伍里目前至少聚集了近20家藥企。中國或將在2020年左右迎來PD-1/L1上市的高峰期。

從第一梯隊的4款國產PD-1來看,目前達伯舒和拓益具有低價和先發優勢,其定價大致在進口產品的三分之一。

君實生物的拓益定價為國內最低,并且專注國內發病率較低而且臨床上缺乏直接治療手段的適應癥,比如黑色素瘤。在目前國內上市的4家PD-1單抗的公司中,只有君實生物的是針對黑色素瘤的,有媒體評論稱BMS和默沙東在這個領域屬于戰略性放棄,因此君實生物在“冷門”的適應癥領域容易拔得頭籌。

恒瑞的PD-1則鋪開了最廣的臨床試驗,總體來說,恒瑞醫藥的優勢在于管道布局最全面、銷售能力最突出,NSCLC、食管癌和肝癌的臨床試驗是它重點推進的。由于這三個瘤種的市場規模較大、國內發病率較高,側面上反映了恒瑞醫藥在臨床試驗規劃上的思路。

此外,借助本身化學制劑的研產優勢,恒瑞醫藥在聯合用藥的角度擁有得天獨厚的根基,此次FDA、NMPA批準的聯合用藥中的阿帕替尼也來自于恒瑞。再結合其本身一流的商業化拓展隊伍,恒瑞醫藥在一眾國內藥企之中優勢明顯,不過聯合用藥的副作用則是恒瑞醫藥的弱勢。

目前看來,恒瑞和百濟神州在適應證布局上相較已經上市的君實、信達更具有優勢。目前恒瑞和百濟神州各有三個癌腫進入臨床三期,而君實和信達只有一項,而在二期階段,百濟神州更是有5個癌種。

達伯舒在其數據方面顯得更為自信。FDA披露的2018年臨床綜合數據顯示,K藥和O藥的客觀緩解率區間在66%至69%之間,國外針對經典性霍奇金淋巴瘤的抑制劑的平均客觀緩解率在60%以上;而接受達伯舒單抗治療的患者中有近80%的病情得到整體客觀緩解。

百濟神州的產品雖未上市,但在數據上已有搶眼表現。2月17日,高瓴資本創始人兼首席執行官張磊在亞布力中國企業家論壇第十九屆年會上強調,之所以看好位列PD-1的第一研發梯隊的百濟神州,主要是因為百濟神州的BGB-A317臨床數據表現優秀,有望成為全球范圍內better或best的PD1單抗。

按2018年平均匯率,百濟神州2018年在研發上的投入達到了44.9億人民幣,遠超“一哥”恒瑞醫藥的26.70億人民幣。目前共有12個適應證在同時推進,其中包括中國以及全球的注冊性臨床試驗。

也恰恰是由于研發投入的問題,有資深醫藥人士表示:信達、君實因為手里資金不多,在PD-1占位上已經處于下風,恒瑞、百濟開了肺癌、肝癌、食管癌三大腫瘤的3期臨床,另外還有淋巴瘤、鼻咽癌、膀胱癌等小瘤種臨床,還有一堆聯合用藥的臨床試驗,但君實、信達因為缺錢,臨床布局稍微慢了點。

胃癌是中國第二大常見癌癥,每年新發病例數為41萬例,肝癌每年有36.5萬例新發病例,K藥在肝癌等領域的臨床試驗已經受挫。在乳腺癌方面,羅氏最近鞏固了其領先地位,并正在積極爭取在2019年將更多藥品納入國家醫保目錄。

但對默沙東來說,K藥在腎癌、前列腺癌、食管癌、頭頸部腫瘤都取得了進展,而O藥在肺癌方面的停滯,也使得K藥獲得先機,實現全球銷售數據上的反超。

03、落地博弈

賽場上已經有了四位在角力,板凳上還有蔚為壯觀的30多名選手。

先發的K藥和O藥通過數億的銷售額展現肌肉,另兩家國產PD-1也表示賣得不錯。君實已在年報中透露了其對2019年整體收入的預期:6億元。

在銷售團隊上,百濟神州的商業化團隊已經在一年多的時間里由100多人達到了600人,且已經具有了實戰經驗。信達生物首席商務官劉敏近期則表示:“目前我們商業化團隊的規模在350人左右,現在還在擴張,到2019年底我們會有超過500人的團隊,這個團隊不僅負責信迪利單抗,還會負責其他的產品。”

但與恒瑞等老牌藥企以及跨國藥企相比,這些生物科技新貴仍有距離。

而在臨床一線上,醫生和患者會將票投給哪位選手呢?據知名醫藥網站FiercePharma的報道,廣州和鄭州的兩家三甲醫院的醫生偏愛O藥和K藥。

一位關注肺癌的廣州醫生表示,由于O藥在中國批準用于二線治療肺癌患者,他的科室目前正在使用O藥,但他同時也表示,如果K藥在中國獲批肺癌適應證,他將主要使用K藥單藥療法或者聯合化療,當然,這取決于患者的情況,二線用藥還是會選擇O藥。

另一位來自鄭州的腫瘤科主任醫師則表示,由于K藥在美國常用,且在不少學術會議上了解過,所以他的科室主要使用K藥,且在超適應癥使用。在他的科室,有10名患者在使用K藥,其中黑色素瘤患者只有2名。而當時,K藥在中國僅獲批黑色素瘤適應證。

這位來自鄭州的醫生表示,起初在科室使用O藥時出現了強烈的不良反應。他將此歸因于缺乏經驗,要知道O藥是中國出現的第一個PD-1藥物。盡管如此,醫生還是感到緊張,并在K藥獲批的第一時間轉向了K藥。

這兩款藥品的銷售數據,也顯示了這一趨勢。O藥于2018年6月15日在中國獲批,K藥則是在7月26日,上海醫藥的三季報數據顯示,具有先發優勢的O藥實現收入1.9億元,K要則為1.5億元。但到了2018年底,盡管K藥獲批的黑色素瘤為小癌種,但全年的數據顯示已經反超,實現收入約5億元,O藥則為約4.5億元。

在反觀來自中國的兩名選手,君實的拓益在2月26日開出第一個處方,信達的達伯舒則是在3月14日,目前,還未有數據直觀體現銷售額。但目前,這兩款藥品具有價格優勢,達伯舒還有較高的緩解率、控制率等指標背書。

在國內的某患者論壇上,也有患者表示遭不住進口藥品的價格,準備使用國產PD-1。

但從醫生的角度來說,來自廣州的醫生表示,O藥和K藥由于在海外已經獲批十余種腫瘤適應證,即使在國內沒有獲批,但能夠獲得海外臨床數據,對于君實的產品,這位醫生表示,由于沒有肺癌方面的數據,因此對該藥也沒有信心。

Cantor Fitzgerald的分析師認為,盡管面臨競爭對手的低價產品,K藥由于其“大量的功效和安全的數據”可能會在中國成為重磅產品。

但一位來自香港的生物制藥領域分析師Tony Ren則給出了相反的結論。

他的理由是,在中國,PD-1/L1的肺癌市場并沒有如一些預測的那樣大,另外,如果沒有頭對頭對比,K藥很難與國內的低價競爭對手作斗爭。

對于進口PD-1在華幾乎給出“全球最低價”,百濟神州總經理兼總裁吳曉濱曾表示:“國外的大公司把PD-1的價格降下來,是適應市場的舉措,完全是一個被動的、招架的戰略,恰恰說明了我們國家自主研發的重要性,說明了我們國家研制的這些PD-1的藥,真真正正地獲得了非常好的臨床數據。本土生物醫藥企業的迅速崛起已經讓大公司感到壓力。

04、輸贏難料

各方對于如何贏得中國的PD-1市場存有不同看法,目前價格戰已現雛形,產能、醫生教育、商業團隊、臨床數據等等都有可能影響各家的銷售份額。

按弗若斯特沙利文的估算,2030年全球PD1/PDL1藥物市場規模可以達到789億美元,中國可以達到131億美元。但也有分析師警示,各家必爭的中國肺癌市場,或許沒有預測那般大。

由于中國患者對PD-1/L1的高表達率低等原因,根據Ren的計算,在中國每年新發病例中只有14000名患者適合接受K藥治療。根據他的測算,在中國,肺部領域的PD-1 / L1市場僅為10億美元一年。

而在肺癌領域,第一梯隊幾乎全部都在布局,除了拓益的臨床試驗處在2期,其余全部進入了3期,羅氏的T藥也已在海外獲批一線治療NSCLC的適應證,未來國內上市的這8款PD-1/L1,將在肺癌領域,展開正面對戰。

值得注意的是,目前全球范圍僅有K藥與羅氏的T藥獲批NSCLC的一線療法,后者目前在國內尚處于申報注冊中。

根據Ren的說法,阿斯利康在中國市場占有一席之地,季度銷售額實現了兩位數的增長,羅氏的赫賽汀是中國歷史上最暢銷的抗癌藥物之一。雖然君實和信達正在銷售他們的第一批商業產品,但經驗豐富的國內玩家百濟神州和恒瑞醫藥也都在尋求批準,此外,中國市場上的后繼藥企頗多。

所有這些制藥商都希望獲得利潤豐厚的IO市場,他們獲得的每一份收入都將影響K藥在中國獲得重磅炸彈地位的機會。

“如果沒有進行直接對比,每家中國公司都會認為他們的藥物與K藥一樣好或更好”,Ren補充說。

高價已經使K藥處于不利地位。

中國團隊正在努力講述一個個創新故事,聲稱本土產品和進口產品一樣好。與此同時,跨國公司團隊正在攻擊本土企業缺乏成熟的數據。

但由于數據的復雜性,Ren認為決策仍將主要由醫生做出,并且“中國公司向醫生提供的激勵措施可能非常誘人。”

“我曾經相信數據是中國藥物臨床成功的關鍵,但我越來越懷疑,”他說。“我現在相信營銷在中國是最重要的,而不是數據。”

但一位來自北京某三甲醫院的腫瘤一線醫生向E藥經理人表示,醫生選擇藥品仍然還是要看國際學術會議上得到的知識、國外的經驗、頂尖醫院和醫生的用藥習慣。

工銀國際研究部醫藥行業高級分析師張佳林認為,未來競爭的勝負將取決多個方面,其一是藥物療效,臨床數據的好壞,不僅影響醫生,同時在互聯網發達的情況下,也影響患者選擇;其二是銷售能力,企業是否有足夠的銷售隊伍去覆蓋醫院;其三,上市時間;其四,是否有其他藥物進行combo(目前PD1單藥相應率較低)進行組合競爭;其五,生產能力,是否能過按時按量進行供應。

中信證券則認為,進口PD-1的先發優勢不明顯,國產PD-1在數據上接近國際水平,此外,在定價和成本方面優勢顯著。

“短期內各家都以拓展適應癥為主,國內的頭四家企業都有一席之地,但長期來看,比拼的還是療效和產能。”君實生物副總經理姚盛近期表示。百濟神州中國區總經理兼公司總裁吳曉濱也認為PD-1今后幾個月或幾年的競爭,主要問題在于產能,而不是價格。

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